Notre Gamme

LEVOJECT^®

Levofloxacine 500mg/100ml

FORMES ET PRÉSENTATIONS :

Solution injectable pour perfusion à 5 mg/ml : flacon de 100 ml.
LÉVOJECT^® : Boite contenant un flacon de solution injectable pour perfusion de 100 ml en verre blanc, avec une fermeture en caoutchouc et une capsule.

COMPOSITION :

• Ø Pour un flacon

Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium (q.s.p pH 4,3 à 5,3), eau PPI.

INDICATIONS :

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la lévofloxacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles. Elles sont limitées chez l’adulte au traitement des infections bactériennes dues aux germes sensibles à la lévofloxacine telles que :

• Pneumonies communautaires, bactériémiques ou non. Situations particulières :

Traitement curatif de la maladie du charbon. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION :

La solution est administrée en perfusion intraveineuse une à deux fois par jour. La posologie est fonction de l’indication, de la gravité et du siège de l’infection, de la sensibilité du germe en cause, et du poids du sujet. En cas de traitement initial par la forme injectable, le relais par voie orale peut en général être pris après quelques jours, selon l’état du patient. Compte tenu de la bioéquivalence des formes orale et parentérale, la posologie reste la même (cf Pharmacocinétique).

Posologie : Adulte à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min) :

* Traitement IV initial pouvant être relayé par un traitement oral, à la même posologie et selon la même fréquence d’administration quotidienne.

** En association à un nitro-imidazolé en cas de suspicion d’infection mixte aérobie-anaérobie.

Situations particulières :

Maladie du charbon : traitement curatif des personnes symptomatiques devant recevoir un traitement parentéral, avec relais par voie orale dès que l’état du patient le permet : 500 mg/jour en une perfusion suivis par voie orale par 500 mg/jour en une prise. La durée du traitement est de 8 semaines.

Insuffisant rénal (clairance de la créatinine ? 50 ml/min) :

* Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisant hépatique :

Pas d’adaptation posologique.

Sujet âgé :

Adaptation posologique selon la valeur de la clairance de la créatinine calculée à l’aide de la formule de Cockcroft à partir d’un poids récent du sujet :

Chez l’homme : (voir formule dans la notice)

Chez la femme : ( voir formule dans la notice)

Enfant :

L’utilisation de la lévofloxacine chez les enfants et les adolescents en phase de croissance est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Mode d’administration :

La solution pour perfusion doit être exclusivement administrée en perfusion intraveineuse lente. La durée de la perfusion doit être d’au moins 60 minutes pour la présentation 500 mg/100 ml de lévofloxacine (cf Incompatibilités, Modalités de manipulation).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la lévofloxacine, à un produit de la famille des quinolones, ou à l’un des excipients.
• Épilepsie.
• Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
• Antécédents de tendinopathies avec une fluoroquinolone (cf Mises en garde/Précautions d’emploi, Effets indésirables).
• Enfant jusqu’à la fin de la période de croissance et adolescent, en raison de la toxicité articulaire démontrée chez l’animal (cf Sécurité préclinique).
• Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI :

• Infections à Clostridium difficile : Comme avec d’autres antibactériens à large spectre, de rares cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés pendant ou après un traitement par la lévofloxacine (cf Effets indésirables). Il convient alors d’arrêter le traitement par la lévofloxacine si celui-ci est en cours, de mettre en route une antibiothérapie adaptée. Dans ce cas, l’utilisation d’inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.
• Tendinites : Les tendinites intéressent plus particulièrement le tendon d’Achille et peuvent conduire à une rupture. Elles peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement et devenir bilatérales. Elles touchent préférentiellement les sujets à risque : sujets âgés de plus de 65 ans, sujets soumis à une corticothérapie (y compris inhalée). La présence de ces deux facteurs majore très nettement le risque de tendinite. Il est nécessaire d’adapter la dose quotidienne chez le sujet âgé en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d’administration).

L’apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos des deux tendons d’Achille par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé (cf Contre-indications, Effets indésirables).

• Myasthénie : La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les sujets atteints de myasthénie (cf Effets indésirables).
• Sujet prédisposé aux convulsions : La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez des sujets ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions (cf Interactions).
• Insuffisant rénal : Du fait de l’excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (cf Posologie/Mode d’administration).
• Photosensibilisation : Éviter l’exposition au soleil ou aux rayonnements UV (lampe à bronzer, solarium…) pendant la durée du traitement et pendant les 48 heures suivant l’arrêt de celui-ci en raison du risque de photosensibilisation (cf Effets indésirables).
• Interférences avec les examens biologiques : La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis, et ainsi faussement négativer le diagnostic bactériologique de tuberculose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : La lévofloxacine ne modifie pas la pharmacocinétique de la théophylline ni de la digoxine.

A prendre en compte :

• Probénécide, cimétidine : diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. La coadministration avec la lévofloxacine ne doit pas avoir de conséquences chez le sujet aux fonctions rénales normales. Prendre en compte cette interaction lors d’une prescription chez le malade insuffisant rénal.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT :

Grossesse :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la lévofloxacine pendant la grossesse. En effet, bien que les études effectuées chez l’animal n’aient pas mis en évidence d’effet tératogène, les données cliniques sont encore insuffisantes.
Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d’arthropathie secondaire à une exposition in utero n’est rapporté.

Allaitement :

Les fluoroquinolones passent dans le lait maternel. En raison du risque d’atteinte articulaire chez l’enfant, l’allaitement est contre-indiqué au cours d’un traitement par fluoroquinolone, si besoin.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES :

Certains effets indésirables peuvent diminuer la capacité de concentration et de réaction nécessaire à l’exécution de certaines tâches. Il convient d’avertir les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines de ce risque potentiel (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES :

Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5000 patients et des données de surveillance post-marketing. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent : > 10 % ; fréquent : 1 à 10 % ; occasionnel : 0,1 % à 1 % ; rare : 0,01 % à 0,1 % ; très rare : < 0,01 % ; cas isolés.

• Appareil digestif, métabolisme : fréquemment, nausées, diarrhée ; occasionnellement, anorexie, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie ; rarement, diarrhée sanglante, entérocolite, colite pseudomembraneuse (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) ; très rarement, hypoglycémie, en particulier chez le diabétique.
• Système nerveux : occasionnellement, céphalées, vertiges, somnolence, insomnie ; rarement, paresthésies, tremblements, anxiété, agitation, confusion, convulsions ; très rarement, hypoesthésie, troubles visuels et auditifs, troubles du goût et de l’odorat, hallucinations.
• Cardiovasculaire : rarement, tachycardie, hypotension ; très rarement, allongement de l’intervalle QT (cf Surdosage).
• Appareil locomoteur : rarement, arthralgies, myalgies, tendinites touchant principalement le tendon d’Achille, pouvant survenir dans les premières 48 heures de traitement et devenir bilatérales ; très rarement, rupture tendineuse (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d’emploi), faiblesse musculaire qui peut revêtir une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) ; cas isolés de rhabdomyolyse et de rupture musculaire.
• Manifestations cutanéomuqueuses, anaphylactiques ou anaphylactoïdes, pouvant survenir lors de la première prise : occasionnellement, prurit, éruption cutanée ; rarement, urticaire, bronchospasme/dyspnée ; très rarement, photosensibilisation, oedème de Quincke, hypotension, choc de type anaphylactique ; cas isolés d’éruptions bulleuses graves telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe.
• Foie : fréquemment, augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) ; occasionnellement, augmentation de la bilirubine ; très rarement, hépatite.
• Rein : occasionnellement, augmentation de la créatininémie ; très rarement, insuffisance rénale aiguë (néphrite interstitielle aiguë).
• Hématologie : occasionnellement, éosinophilie, leucopénie ; rarement, neutropénie, thrombocytopénie ; très rarement, agranulocytose ; cas isolés d’anémie hémolytique, pancytopénie.
• Autres : occasionnellement, asthénie ; très rarement, pneumopathie allergique.

SURDOSAGE :

Selon les études toxicologiques menées chez l’animal et les études de pharmacologie clinique réalisées à doses suprathérapeutiques, les signes les plus importants attendus suite à un surdosage de lévofloxacine sont des troubles neurologiques tels que contusion, vertiges, troubles de la conscience et crises convulsives, une augmentation de l’intervalle QT ainsi que des troubles digestifs tels que nausées et érosion des muqueuses.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de possibles allongements de l’intervalle QT. L’hémodialyse, incluant la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n’est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

PHARMACODYNAMIE :

Antibiotique antibactérien de la famille des quinolones, groupe fluoroquinolones (code ATC : J01MA).

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse à large spectre, appartenant au groupe des fluoroquinolones. La lévofloxacine est l’énantiomère S (-), forme lévogyre du racémique ofloxacine.

Mode d’action :

Comme les autres antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.

Spectre d’activité antibactérienne :

Les concentrations critiques provisoires sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes : S ? mg/l et R > 2 mg/l pour toutes les bactéries, excepté pour le pneumocoque dont les concentrations sont : S ? 2 mg/l et R > 2 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

• Aérobies à Gram + : Bacillus anthracis*, Staphylococcus aureus méti-S**, staphylococcus coagulase négative méti-S, Staphylococcus saprophyticus, streptococcus, Streptococcus pneumoniae péni- S/I/R**.
• Aérobies à Gram – : Acinetobacter baumannii (50 – 75 %), Branhamella catarrhalis**, Citrobacter freundii** (15 – 20 %), Enterobacter cloacae** (10 – 20 %), Escherichia coli** (5 – 15 %) , Haemophilus influenzae**, Haemophilus para-influenzae**, Klebsiella oxytoca (3 – 15 %), Klebsiella pneumoniae** (10 – 15 %), Morganella morganii**, Proteus mirabilis**, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa** (20 – 50 %), salmonella**, Serratia marcescens, shigella**.
• Anaérobies : fusobacterium, peptostreptococcus (10 %), propionibacterium.
• Autres micro-organismes : Chlamydia pneumoniae**, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila**, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae**, Ureaplasma urealyticum.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

• Aérobies à Gram + : Enterococcus faecalis (0 – 30 %).
• Anaérobies : Bacteroides fragilis (20 %), prevotella.

Espèces résistantes :

• Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus méti-R, staphylococcus coagulase négative méti-R.

* Une étude animale d’infection expérimentale dans la maladie du charbon effectuée par inhalation de spores de Bacillus anthracis chez la souris a montré une efficacité de la lévofloxacine administrée en prophylaxie post-exposition.

** Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Résistance croisée :

• Il existe une résistance croisée, in vitro, entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
• Étant donné le mécanisme d’action, il n’existe pas en général de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

PHARMACOCINÉTIQUE

Sujet aux fonctions rénales normales :

Absorption :

La cinétique est linéaire.

La biodisponibilité orale est voisine de 100 %, permettant de prendre le relais de la voie intraveineuse à posologie identique.

Après administration IV de 500 mg 1 fois par jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l’état d’équilibre sont respectivement de 6,3 mg/l et de 6,4 mg/l.

Après administration IV de 500 mg 2 fois par jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l’état d’équilibre sont respectivement de 6,9 mg/l et de 7,9 mg/l.

L’état d’équilibre est obtenu dans les 48 heures. Après administration IV de 500 mg 1 fois par jour et de 500 mg 2 fois par jour, les concentrations minimales sont respectivement de 0,53 mg/l et de 2,22 mg/l à l’état d’équilibre.

Distribution plasmatique :

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 % pour la lévofloxacine.

L’administration répétée de 500 mg 1 fois par jour entraîne une très faible accumulation plasmatique du produit. Pour des doses supérieures à 500 mg 2 fois par jour, il existe une accumulation faible mais prévisible.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l’organisme :

• Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire : après administration de 500 mg per os, la lévofloxacine pénètre rapidement dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire avec respectivement des concentrations maximales de 8,3 µg/g et de 10,8 µg/g, et des rapports de pénétration muqueuse bronchique/sérum et film épithélial alvéolaire/sérum respectivement de 0,9 à 1,8 et de 0,8 à 3.
• Pénétration dans le parenchyme pulmonaire : la lévofloxacine pénètre rapidement dans le parenchyme pulmonaire. Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales sont de 11,3 µg/g et sont atteintes entre 4 et 6 heures, avec des rapports poumons/plasma allant de 2 à 5. Les concentrations pulmonaires sont constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
• Pénétration dans le liquide interstitiel : la lévofloxacine pénètre rapidement dans le liquide interstitiel. Les concentrations maximales obtenues 2 à 4 heures après l’administration pendant 3 jours de 500 mg 1 à 2 fois par jour sont respectivement de 4,0 µg/ml et de 6,7 µg/ml avec un rapport liquide interstitiel/plasma d’environ 1.
• Pénétration dans la bile et la paroi vésiculaire :

La lévofloxacine pénètre rapidement dans la bile et la paroi vésiculaire. Après administration de 500 mg/j de lévofloxacine (IV/per os), les concentrations moyennes mesurées sont respectivement, dans la bile et la paroi vésiculaire, de 9,68 mg/l ± 13,97 et 6,05 mg/l ± 3,56 entre 0 et 3 heures, de 4,40 mg/l ± 2,62 et 1,84 mg/l ± 0,65 entre 6 et 12 heures, de 2,88 mg/l ± 1,29 et 1,73 mg/l ± 1,44 entre 13 et 18 heures, et enfin de 8,70 mg/l ± 12,26 et 0,86 mg/l ± 0,44 entre 19 et 24 heures.
Le degré d’obstruction biliaire explique la variabilité des concentrations biliaires observées.

• Pénétration dans le tissu hépatique : après administration de 500 mg de lévofloxacine par voie intraveineuse en dose unique, les concentrations moyennes observées dans le tissu hépatique 1 h 30 après injection sont de 18,0 µg/g ± 5,4.
• Pénétration dans le tissu prostatique : après administration de 500 mg 1 fois par jour pendant 3 jours, les moyennes des concentrations obtenues 2 heures, 6 heures et 24 heures après la prise sont respectivement de 8,7 µg/g ± 4,3, 8,2 µg/g ± 3,4 et 2,0 µg/g ± 1,6 avec un rapport prostate/plasma de 1,84.
• Concentration dans les urines : après administration de 500 mg de lévofloxacine per os en une prise unique, les concentrations urinaires moyennes obtenues de 0 à 4 heures, de 4 à 8 heures et de 8 à 12 heures, de 12 à 24 heures sont respectivement de 237 mg/l ± 111, 289 mg/l ± 167, 200 mg/l ± 156 et de 108 mg/l ± 52.

Métabolisme :

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l’urine.

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.

Élimination :

Après administration orale et intraveineuse, la demi-vie d’élimination de la lévofloxacine est de 6 à 8 heures environ. Son excrétion est essentiellement rénale avec 85 % de la dose administrée retrouvée dans les urines et 12,8 % dans les fèces.

Il n’existe pas de différences majeures entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale.

Insuffisant rénal :

L’insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d’élimination augmentent.

Sujet âgé :

Il n’existe pas de différence majeure entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë :

Les doses létales 50 (DL50) observées chez la souris et le rat après administration orale de lévofloxacine se situent entre 1500 et 2000 mg/kg. L’administration de 500 mg/kg par voie orale chez le singe a induit très peu d’effets, en dehors de vomissements.

Toxicité chronique :

Des études de un et six mois ont été réalisées par gavage chez le rat et le singe. Les « doses sans effets toxiques », observées dans les études de six mois, sont respectivement chez le rat et le singe de 20 et de 62,5 mg/kg/jour.

Effets sur la reproduction :

Administrée durant la phase sensible de l’embryogenèse, la lévofloxacine administrée chez le rat par voie orale à la dose de 810 mg/kg/jour ou par voie IV de 160 mg/kg/jour n’a provoqué aucun effet tératogène visible. De même, aucun effet malformatif n’a été rapporté chez le lapin après administration par voie orale de 50 mg/kg/jour ou par voie IV de 25 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité et la reproduction n’a été observé chez le rat après administration avant fécondation de 360 mg/kg/jour par voie orale ou de 100 mg/kg/jour par voie IV.

Génotoxicité :

In vitro, la lévofloxacine n’a pas manifesté d’effet mutagène sur des cellules procaryotes ou eucaryotes. Par contre, elle a induit des aberrations chromosomiques en l’absence d’activation métabolique, à partir de la concentration de 100 µg/ml, chez des cellules pulmonaires de hamster chinois. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides soeurs, synthèse non programmée d’ADN, dominant létal) n’ont mis en évidence aucun pouvoir génotoxique.

Phototoxicité, photomutagenèse :

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique seulement avec des doses très élevées de lévofloxacine administrée par voies orale ou intraveineuse. Dans un essai de photomutagénicité, la lévofloxacine n’a montré aucun pouvoir génotoxique.

Pouvoir carcinogène, photocarcinogenèse :

Aucune potentialité carcinogène n’a été rapportée chez le rat après administration orale (produit mélangé à la nourriture) d’une dose de 100 mg/kg/jour. Aucun pouvoir photocarcinogène n’a été observé lors d’un essai chez la souris.

Toxicité articulaire :

Comme avec la plupart des fluoroquinolones, des atteintes du cartilage articulaire ont été signalées chez le rat et le chien, particulièrement chez de jeunes animaux.

INCOMPATIBILITÉS

Ne pas mélanger avec l’héparine ou les solutions alcalines.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Cette solution est compatible avec les solutions injectables suivantes :

• solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
• solution glucosée à 5 %

CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver les flacons dans leur emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Tableau A
AMM : 909 370 1H